Нейромедиаторы

Авторы: Александр Русинов, студент кафедры иммунологии биологического факультета МГУ, сотрудник кафедры биологии АПО, сотрудник НМИЦ гематологии; Екатерина Задябина, врач-педиатр НМИЦ Здоровья детей, выпускница ФФМ МГУ имени М.В.Ломоносова.

Чтобы связать десятки миллиардов нейронов воедино, построив из них нервную систему, требуется очень обширная сеть обмена информацией. Каждый нейрон должен иметь возможность «общаться» со своими соседями, а также с клетками нейроглии. Общение это происходит в основном в синаптических щелях (рис. 1). На постсинаптической мембране, то есть на клетке, которая должна «услышать» сигнал, расположены рецепторы, ждущие своего часа. Из синапса (то есть из клетки, передающей сигнал) выделяется нейромедиатор, подходящий к своему рецептору, как ключ к замку. После связывания с нейромедиатором рецептор активируется и передает внутрь клетки-ответчика сигнал, который приводит к изменениям внутри этой клетки. Передача эта может происходить двумя путями.

Первый — это незамедлительное открытие ионных каналов. Рецепторы, действующие таким путем, носят название ионотропных. Дело в том, что с двух сторон от клеточной мембраны существует градиент концентрации для важнейших ионов (калия, натрия, хлора и кальция), и за счет этого на мембране формируется электрический потенциал, называемый потенциалом покоя. При открытии тех или иных ионных каналов значение этого потенциала изменяется: либо разница между «плюсом» снаружи клетки и «минусом» внутри её увеличивается, либо же наоборот, уменьшается. В первом случае с клеткой происходит явление гиперполяризации мембраны, во втором — деполяризации. Когда уровень деполяризации превышает определенный порог (называемый критическим уровнем деполяризации), в клетке возникает волнообразная волна возбуждения — потенциал действия.

Второй способ передачи сигнала от рецепторов — путем внутриклеточных метаболических реакций. После активации рецептора в клетке следует каскад ферментативных реакций, приводящих к активации определенных транскрипционных факторов и изменению работы клетки. Такие рецепторы называются метаботропными.

Разумеется, силу любого сигнала нужно регулировать, и от количества нейромедиатора зависит и сила ответа клетки, на которую он воздействовал. Поэтому в синаптической щели предусмотрена система своевременного удаления излишек медиатора. Это тоже можно осуществить двумя способами — просто разрушить этот медиатор с помощью соответствующих ферментов или попытаться захватить этот медиатор обратно в пресинапс.

Классификация нейромедиаторов

По своей химической структуре нейромедиаторы можно классифицировать следующим образом:

1. Аминокислоты (гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин, глутамат, аспартат).
2. Биогенные амины (дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин, гистамин, трейс-амины и другие).
3. Нейропептиды (эндорфины, вещество Р, нейротрофины и другие). Нейропептиды образуются из крупных белковых молекул-предшественников в соме нейрона. Из одного белка-предшественника может быть сформировано несколько нейропептидов. При этом процессы синтеза и секреции различных нейропептидов могут происходит одновременно. Нейропептиды могут играть роль комедиаторов (см. ниже).
4. Пурины (АТФ, АДФ и аденозин). Также являются нейромедиаторами и действуют на специфические пуриновые рецепторы.
5. Производные жирных кислот (эндоканнабиноиды).
6. Газообразные вещества (NO, CO, H₂S).У данных веществ есть несколько особенностей: нет особенных механизмов накопления и долгосрочного хранения внутри клетки, газы способны сразу после образования диффундировать через мембрану и воздействовать на внутриклеточные ферменты и белки клеток-соседей.

Давайте разберемся с основными классами нейромедиаторов подробнее!

Катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин)

Биосинтез нейромедиаторов этой группы начинается с аминокислоты тирозина.

Серия реакций состоит их трёх шагов (рис. 3):

1. Тирозин превращается в дигидроксифенилаланин (ДОФА) благодаря ферменту тирозин-гидроксилазе;
2. Из ДОФА образуется дофамин под действием фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот;
3. Дофамин превращается в норадреналин под действием дофамин-бета-гидроксилазы.

Превращение тирозина в ДОФА и ДОФА в дофамин происходит в цитоплазме клетки. После этого дофамин транспортируется в синаптические пузырьки, где он превращается в норадреналин благодаря ферменту дофамин-бета-гидроксилазе, который связан с мембраной везикул. Внимательный читатель задаст вопрос: но есть же клетки, где именно дофамин является медиатором. Как в таком случае происходит синтез и хранение медиатора? Дело в том, что к тех клетках, где дофамин является основным медиатором, нет дофамин-бета-декарбоксилазы. Но при этом есть тирозингидроксилаза и декарбоксилаза ароматических L-аминокислот.

В тех клетках, где адреналин является основным медиатором, содержится такой фермент, как фенилэтаноламин-N-метил трансфераза, который превращает норадреналин в адреналин.

Как и в любом другом процессе в клетке, синтез катехоламинов подвержен эффекту отрицательной обратной связи. По мере накопления дофамина, норадреналина или адреналина дальнейший их синтез будет тормозиться. Это происходит, потому что тирозингидроксилаза ингибируется норадреналином, дофамином и адреналином.

Как мы уже упомянули выше, для нормального функционирования синаптической передачи излишки медиатора необходимо своевременно удалить из синаптической щели. В случае катехоламинов, наравне с другими моноаминами этим занимается фермент моноаминооксидаза (МАО). Она существует в двух изоформах — МАО-А и МАО-В. Изоформа А специализируется на норадреналине и адреналине, а также серотонине и мелатонине. Изоформа Б же — на дофамине и трейс-аминах. Обратный захват катехоламинов осуществляется специфическими белками-транспортерами NET и DAT, первый из которых обладает большим сродством к адреналину и норадреналину, а второй — к дофамину.

Теперь же рассмотрим катехоламины с точки зрения их функций.

Дофамин

Нейромедиатор, популяризированный в интернете как «гормон радости», на самом деле имеет намного больше функций. Все его рецепторы — метаботропные, но производят на клетку разный эффект. Рецепторы D1 и D5 оказывают на клетку возбуждающее воздействие, D2, D3 и D4 — напротив, тормозящее. Возбуждающие дофаминовые рецепторы, связавшись с дофамином, через ступенчатый каскад метаболических реакций активируют фермент аденилатциклазу, которая, в свою очередь, производит важнейший активационный вторичный мессенджер — циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Тормозящие дофаминовые рецепторы действуют противоположным образом. Их связывание с дофамином приводит к деактивации аденилатциклазы и активации фосфодиэстеразы — фермента, расщепляющего цАМФ.

В мозге существует несколько ядер, содержащих большое количество дофаминэргических нейронов. При этом аксоны из этих нейронов иннервируют весьма удаленные от ядер части мозга. Пути этих аксонов называют дофаминэргическими трактами (или путями).

Мезолимбический путь проходит от ядер вентральной области покрышки мозга (VTA) до лимбической системы. Именно его функционирование связано с самыми известными в научно-популярной литературе функциями дофамина — мотивация, положительное подкрепление, чувство удовлетворенности.

Тела нейронов мезокортикального пути также расположены в вентральной области покрышки, в то время как аксоны иннервируют лобную долю коры. Этот путь задействован в формировании сложных поведенческих реакций. Гиперактивация нейронов мезокортикального пути — один из признаков расстройств шизофренического спектра.

Нигростриарный путь начинается с сом нейронов, расположенных в черной субстанции (SN), и доходит до хвостатого тела (стриатума) и скорлупы мозга. Этот путь задействован в тонкой регуляции двигательных движений, ассоциативном обучении, положительном подкреплении за правильно выполненное движение. Именно нейроны черного тела погибают при болезни Паркинсона, что приводит к симптомам в виде разобщения движений и дрожи (тремора) в различных частях тела.

Наконец, тубероинфундибулярный путь начинается в гипоталамусе (а именно в его дугообразном ядре) и заканчивается в гипофизе. С его помощью регулируется секреция гипофизарных гормонов, главным образом пролактина.

Норадреналин и адреналин имеют сходные эффекты и рецепторы, отличаясь родством с разными группами этих рецепторов, а также местом действия. В то время как адреналин активно секретируется мозговым слоем надпочечников в качестве гормона, в ЦНС в качестве нейромедиатора в подавляющем большинстве случаев используется именно норадреналин. У него есть пять видов рецепторов — два из них относятся к типу альфа, еще три — к типу бета. Все они — метаботропные, сопряженные с G-белками, однако их эффект может быть очень различен.

Альфа-1 рецептор сопряжен с G-белком, активирующим фосфолипазу C. Рецепторы, расположенные на периферии, отвечают в основном за сокращение гладкой мускулатуры, приводящей к сужению сосудов. В ЦНС же они отвечают за подавление чувства голода. Примером известного лекарства, активирующего альфа-1-адренорецепторы, является називин, который используется в качестве средства от насморка.

Альфа-2 рецептор по своему эффекту совсем не похож на то, что с чем у нас обычно ассоциируются слова «выброс адреналина». Дело в том, что он — тормозной. При его активации ингибиторный G-белок деактивирует упоминавшуюся ранее аденилатциклазу. В итоге клетки, подвергшиеся такому воздействию, становятся менее чувствительными к возбуждению другими стимулами. Это нужно для отрицательной обратной связи при синаптической норадреналиновой передаче: в типичном норадреналинэргическом синапсе альфа-2 рецепторы расположены не на постсинаптической мембране, а на пресинаптической. Таким образом, выбросив порцию норадреналина и возбудив соседний нейрон, первый нейрон сам получает сигнал на деактивацию. Благодаря этому эффекту такой нейрон не сможет выбросить больше норадреналина, чем требуется. Агонисты (то есть активирующие вещества) для рецепторов альфа-2, как нетрудно догадаться, обладают тормозным эффектом. Так, клонидин, в 1990-е годы использовавшийся как средство от повышенного давления под торговым названием «клофелин», получил печальную известность в качестве излюбленного грабителями снотворного средства.

Все три подтипа бета-рецепторов являются стимуляторными (их G-s белки активируют аденилатциклазу) ипредставлены в основном в сердце.

Наибольшее скопление норадреналинэргических нейронов в ЦНС наблюдается в голубом пятне.

Глутамат

Глутамат — основной нейромедиатор симпатической нервной системы. Поступает он из пищи, в ходе метаболизма может быть синтезирован из альфа-кетоглутарата, его разрушение тоже происходит до этой кетокислоты. Обратный захват глутамата осуществляется с помощью транспортера EAAT. Глутамат имеет четыре типа рецепторов с весьма различными функциями: NMDA, AMPA, каинатные рецепторы и метаботропные глутаматные рецепторы (MGluR).

NMDA-рецепторы названы так в честь селективно активирующей их синтетической аминокислоты — N-метил-D-аспартата. Эти рецепторы ионотропные, представляют собой ионный канал, «закупоренный» ионом магния (рис. 5). Когда глутамат связан с рецептором и магниевая пробка убрана, в клетку начинают поступать ионы кальция и натрия, формируя деполяризацию мембраны. Интересно, что для функционирования рецептору недостаточно глутамата — на другой субъединице он имеет сайт связывания глицина, и для того, чтобы рецептор сработал, необходимо, чтобы с ним связались оба нейромедиатора. Кроме того, NMDA-рецептор обладает множеством аллостерических и ингибиторных сайтов, является рН-чувствительным и потенциал-чувствительным. Функции NMDA-рецепторов очень обширны, но главная из них — это обеспечение нейропластичности и памяти.

AMPA-рецепторы — синтетическим активатором была амино-3-гидроксиметил 4-изоксазолпропионовая кислота. Их строение во многом сходно со строением NMDA-рецепторов. Они также ионотропные, но не имеют магниевой пробки и не нуждаются в коактиваторах. AMPA-рецепторы нужны для активации NMDA-рецепторов — первые активируются лишь от связывания глутамата, поступающий через их канал натрий «выбивает» магниевую пробку из NMDA-рецепторов, делая возможным их активацию.

Каинатные рецепторы — наименее изученные из ионотропных глутаматных рецепторов. Они не имеют магниевой пробки и активируются каинатом. Предполагается, что они также участвуют в процессах формирования новых синапсов и в запоминании, а также регулируют нервную передачу других глутаматных рецепторов.

Ацетилхолин

Ацетилхолин — нейромедиатор с двоякой функцией. С одной стороны, это главный актор парасимпатической нервной системы, оказывающий тормозное воздействие. С другой — главный нейромедиатор нервно-мышечного синапса, оказывающий активирующее воздействие на мышцы. Как же это у него получается? Как вы могли догадаться, все дело в разных типах рецепторов. У ацетилхолина их два: никотиновые и мускариновые, каждый из которых имеет множество подтипов.

Никотиновые, или Н-холинорецепторы — ионотропные. Их специфическим активатором является никотин. При активации открывается натриевый канал и входящий ток натрия вызывает деполяризацию мембраны. Помимо нервно-мышечных синапсов, разные подтипы н-холинорецепторов экспрессируются в преганглионарных и постганглионарных нейронах, а также в ряде других мест ЦНС. К блокаторам (антагонистам) н-холинорецепторов относится тубокурарин — компонент знаменитого стрельного яда кураре, ныне нашедший применение в качестве средства для снятия спазмов скелетных мышц (миорелаксанта).

Мускариновые (М-) холинорецепторы — метаботропные, сопряженные с G-белками (часть из подтипов — с Gq-белками, активирующими фосфолипазу С, часть — с Gi-, ингибирующими аденилатциклазу). Расположены как в ЦНС, так и на периферии, в автономной нервной системе. Их селективный агонист — мускарин, токсин, содержащийся в мухоморах. Эффекты М-холинорецепторов включают в себя сужение зрачков, повышение секреции потовых, слезных и слюнных желез, повышение перистальтики кишечника и многое другое. Антагонистом мускариновых холинорецепторов является, например, атропин — алкалоид белладонны, нашедший широкое применение в офтальмологии и анестезиологии.

Интересно, что ацетилхолин практически не подвергается обратному захвату в неизменном виде. Его излишки быстро разрушаются в синапсе до холина и ацетата под действием важнейшего фермента ацетилхолинэстеразы. Ингибирование этого фермента приводит к накоплению в синапсах ацетилхолина, и, как следствие, нарушению работы всех систем, о которых мы говорили выше. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы нашли свое применение в качестве инсектицидов (дихлофос), а также получили печальную известность в качестве химического оружия нервно-паралитического действия (зарин, вещества группы «Новичок»).

Серотонин

По количеству ерунды, написанной про него в интернете, серотонин может сравниться разве что с дофамином. «Гормон счастья» в качестве гормона действительно выступает, но совсем не как источник счастья, а как источник тромбообразования и усиления кишечной перистальтики. Куда интереснее функции серотонина в качестве нейромедиатора. Синтезируется он из триптофана (рис. 7), и стадии напоминают синтез катехоламинов. Сначала триптофан подвергается гидроксилированию в 5-гидрокситриптофан (5HTP), затем уже знакомая нам декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает его в серотонин (или же гидрокситриптамин, 5HT).

В эпифизе серотонин может подвергаться дальнейшему N-ацетилированию и О-метилированию с образованием мелатонина. Для обратного захвата серотонина в пресинаптическое окончание используется транспортер SERT, для его утилизации — моноаминоксидаза типа А (МАО-А). Наибольшее количество серотонинергических нейронов находится в ядрах шва. У серотонина целых 8 известных семейств рецепторов, каждое из которых богато различными подтипами. Все они, кроме рецептора 5HT-3 — метаботропные, связанные с различными G-белками. Чтобы рассмотреть каждый из них, нам бы пришлось писать отдельную статью, поэтому остановимся лишь на самых важных.

5HT1 — большой подтип тормозных серотониновых рецепторов. Рецептор 5HT1a на периферии, будучи активированным, вызывает снижение артериального давления. В ЦНС же он приводит к выбросу дофамина в стриатуме, снижению возбудимости. Именно ему приписывают анксиолитическое (успокаивающее) воздействие серотонина. Рецептор 5HT1b, в числе прочих своих функций, в определенных областях мозга является пресинаптическим и по принципу отрицательной обратной связи подавляет дальнейший выброс серотонина.

5HT2 — возбуждающие рецепторы, именно на них действует большинство фармпрепаратов. Рецептор 5HT2a важен в процессе регуляции запоминания, восприятия, нейрогенеза, агрессии. При его гипервозбуждении восприятие человека меняется, и наступает так называемый «психоделический эффект». Именно воздействием на 5HT2a объясняется действие диэтиламида лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD-25). Рецептор 5HT2b — в основном периферический, участвует в реакциях двигательного возбуждения, сужения сосудов (и, как следствие, повышения артериального давления).

Рецептор 5HT3 — единственный ионотропный рецептор серотонина, представляет собой канал для натрия. В ЦНС представлен в основном в солитарном тракте и заднем поле (area postrema), в меньшем количестве — в других областях мозга. В числе известных функций — подавление рвотного центра в продолговатом мозге.

ГАМК

Гамма-аминомасляная кислота — исключительно (кроме некоторых стадий эмбриогенеза) тормозной нейромедиатор. Синтезируется она из уже знакомого нам глутамата путем декарбоксилирования первой (ближайшей к альфа-атому) карбоксильной группы. Обратный захват ГАМК из синаптической щели осуществляет переносчик GAT-1, а разрушение — 4-аминобутиратаминотрансфераза.

У ГАМК есть три типа рецепторов — А, В и С. ГАМК-В рецептор метаботропный, связанный с ингибиторным G-белком, в то время как рецепторы А и С — ионотропные хлорные каналы. Поступая в клетку, хлорид-анионы увеличивают отрицательный заряд внутри нее, вызывая гиперполяризацию мембраны и делая ее менее чувствительной к возбуждающим стимулам. Агонисты ионотропных ГАМК-рецепторов — снотворные, успокоительные и антиконвульсантные (противосудорожные) средства, такие как барбитураты (например, фенобарбитал, входящий в состав известного лекарства «Корвалол») и бензодиазепины (например, феназепам).

ГАМК-В рецептор, будучи активированным, с помощью Gi-белка подавляет работу аденилатциклазы, что ведет к закрытию кальциевых каналов, т. е. прекращению возбуждающего воздействия на клетку. К числу его агонистов относится фенибут, кроме того, именно на него воздействует этанол на поздней стадии опьянения, вызывая эффект усталости.

Опиоидные пептиды (включая эндорфины)

Это большая группа олигопептидных нейромедиаторов, главная, но далеко не единственная функция которых — регуляция скорости проведения болевых импульсов. Эндорфины получили свое название в честь одного из древнейших наркотиков, известных человечеству, — морфина. Также в честь веществ этой группы получили название и рецепторы эндорфинов — опиоидные. Большинство эндорфинов получаются путем специфичного протеолиза белков-предшественников. Например, бета-эндорфин — из проопиомеланокартина, из которого также вырезаются другие олигопептиды — меланоцитстимулирующий гормон и адренокортикотропин (АКТГ). Основные типы опиоидных рецепторов — мю-, каппа-, дельта- и ноцицептивные. Все они метаботропные, большинство сопряжено с G-белками.

Мю-рецепторы — самые широко изученные, именно воздействием на них вызывается зависимость от опиоидных анальгетиков. Они вызывают замедление скорости проведения болевого импульса, сужение зрачка, снижают перистальтику кишечника и угнетают дыхательный и кашлевый центры мозга, расслабляют стенки сосудов.

Каппа-рецепторы также снижают болевые ощущения, увеличивают аппетит, регулируют циркадные ритмы, через подавление выброса вызопрессина усиливают диурез, а при избыточной активации вызывают галлюцинации и дереализацию. Кроме того, показана их вовлеченность в патогенез депрессивных расстройств. Эндогенные лиганды каппа-рецепторов — динорфины, а специфичным экзогенным агонистом является сальвинорин — вещество, содержащееся в составе шалфея.

Дельта-рецепторы имеют функции, очень схожие с предыдущими двумя классами, но, в отличие от каппа-рецепторов, подавляют депрессивное состояние и отчасти способствуют повышению настроения. Через дельта-рецепторы регулируется уровень активации некоторых мю-рецепторов. Пептиды, связывающиеся с ними, носят название энкефалинов.

Ноцицептивные опиоидные рецепторы сильно отличаются от остальных тем, что в зависимости от концентрации они способны вызывать как антиболевой, так и проболевой эффект.

---

Источники:

1. Балезина О.П., Сергеев И.Ю., Гайдуков А.Е. Основы физиологии возбудимых клеток. М., 2014.
2. Conn P.M. Conn’s Translational Neuroscience. Amsterdam, 2017.

---

Рекомендуемые материалы:

1. Балезина О.П., Сергеев И.Ю., Гайдуков А.Е. Основы физиологии возбудимых клеток. М., 2014.
2. Conn P.M. Conn’s Translational Neuroscience. Amsterdam, 2017.
3. Дубынин В.А. Курс про химию мозга. Курс будет полезен тем, кто хочет разобраться в функционировании нервной системы.